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【遗传病学术圈】Dravet综合征
病例分享

患儿男,于出生后6个月因发热出现首次症状发作,表现为肢体不自主抽动,左侧明显流涎,口唇青紫,持续约20min。当地医院注射地西泮后稍缓解,脑电图显示“正常”。此后间断性发作,每次持续时常2~20min不等,1~10日发作1次,1发作日发作2~3次,发热时易诱发。医院就诊行脑电图示:间歇期, 双侧后头、双侧前头区放电;捕捉到频繁发作, 表现为双眼睑阵挛伴眼球上视, 脑电图提示右侧后头部棘慢、多棘慢波起。自1岁半后出现精神运动细胞较同龄儿童明显发育落后,表现为步态不稳,共济平衡能力差,言语障碍。经基因检测结果显示SCN1A基因突变,结合病史及相关辅助检查,Dravet综合征的诊断成立。

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Dravet综合征简介

Dravet综合征又称婴儿严重肌阵挛性癫痫(Severe Myoclonic Epilepsy in Infancy,SMEI)是一种临床少见的难治性癫痫综合征。总体发病率约为1/20000-40000,男女比例约为 2:l,约占小儿各型肌阵挛性癫痫的29.5%,占3岁以内婴幼儿童癫痫的7%。

Dravet综合征可导致严重的癫痫性脑病。具有发病年龄早、发作形式复杂、发作频率高、智能损害严重、药物治疗有效率低、预后差、死亡率高等特点,也是顽固性癫痫的代表。

Dravet综合征临床症状

患儿出生时正常。1岁以内起病,最初表现为由发热诱发长时间的全身性或一侧性惊厥发作,以阵挛性发作为主,偶有单发性的局部肌阵挛性抽搐。此阶段常被诊断为热性惊厥。

1~4岁后患儿逐渐出现无热惊厥,以全身性和(或)散发性肌阵挛发作为主。肌阵挛一般程度较轻,很少引起跌倒,年龄小而发作轻时难以识别。一般发作时无意识障碍,发作非常密集时可有意识减低。常发生癫痫持续状态,特别是在感染发热时。

40%的患儿有不典型失神,表现为失神持续状态中合并有阵发性的肌阵挛发作。46%的患儿也有简单或复杂部分性发作,其中植物神经的症状比较突出。无躯干强直性发作。患儿发病后有进行性精神运动发育倒退,特别是语言发育迟缓。60%的患儿有共济失调,20%有轻度锥体束征。神经影像学无异常发现。

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临床诊断标准

根据国际抗癫痫联盟(ILAE) 2001年有关癫痫综合征的分类,对Dravet综合征进行诊断的标准如下:

(1) 有热性惊厥和癫痫家族史倾向;

(2) 发病前智力运动发育正常;

(3) l岁以内起病,首次发作为一侧性或全面性阵挛或强直阵挛,常为发热所诱发,起病后出现肌阵挛、不典型失神、部分性发作等各种方式;

(4) 病初脑电图正常,随后表现为广泛的、局灶或多灶性棘慢波及多棘慢波,光敏感性可早期出现;

(5) 精神、智力、运动患病前正常,第二年出现停滞或倒退,并可出现神经系统体征(如共济失调、锥体束征);

(6) 抗癫痫药物治疗不理想。

目前认为具备上述6条标准者可诊断为SMEI。

发病原因

遗传学:目前认为SCN1A基因突变导致其编码的钠离子通道a亚基功能异常是Dravet综合征的主要原因。在Dravet病人样本中SCN1A基因突变的检出率为30-100%。

遗传方式:常染色体显性遗传。几乎所有的患儿所携带的基因突变为新发突变,其父母均不携带该突变。

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治疗与预后

Dravet综合征属于难治性癫痢,对所有抗癫痫药物均不敏感。单一作用于钠离子通道药物如拉莫三嗪、卡马西平,可使患儿发作加重,而有多重作用机制或作用于钠离子通道以外的药物可有一定疗效。给予生酮饮食能减少患儿的发作频率和发作持续时间。

溴化钾可有效减少惊厥发作(总有效率 77%),可作为癫痫持续状态者首选药物。而氯硝安定、卡马西平则几乎无效。静脉注射免疫球蛋白有效,皮质类固醇可使临床症状短期改善心。最新研究发现,二氧苯庚醇可有效减少患儿惊厥发作的频率。二氧苯庚醇添加丙戊酸钠和氯巴占在SMEI患儿中能够长期维持疗效。左乙拉西坦(2000mg/d)对Dravet综合征患儿亦有较好的疗效,且易被患儿所接受。患儿较易出现惊厥持续状态,约有72%患儿可发生惊厥持续状态,因此及时有效控制惊厥状态,在临床工作中就显得格外重要。静推苯巴比妥为控制癫痫状态的最佳方法,可选择依次静滴安定、咪达唑仑、苯巴比妥的治疗方案(前序药物无效时)。

本病预后较差。随年龄增加El间发作和肌阵挛频率倾向于减少,高热、感染的诱发效应持续存在,在青少年期仍可发生热性惊厥持续状态。患儿几乎100%都有认知损伤,50%出现严重智力低下,但一般至4岁后就不再继续进展。约有14%一20%的患儿死亡,其主要原因为癫痫持续状态,因此有效预防和控制癫痫状态是防止患儿死亡的首要工作。

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最新研究进展

2018年6月,FDA批准首个Dravet综合征治疗药物Epidiolex,通过对516名LGS或Dravet综合征患者进行对照临床试验研究,检测其在3项随机、双盲、安慰剂的有效性。与安慰剂相比,Epidiolex连同其他药物在减少癫痫发作频率方面是有效的。

Biocodex制药公司近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已批准Diacomit(stiripentol),用于正在服用氯巴占(clobazam)的2岁及以上患者治疗Dravet综合征(DS)相关癫痫发作。该公司预计将在2019年1月初将Diacomit推向美国市场。Diacomit被FDA批准为2种制剂,胶囊剂和口服混悬液用粉剂。此前,Diacomit已获欧盟(2007年1月)、加拿大(2012年12月)、日本(2012年9月)在内的27个国家批准,联合氯巴占和丙戊酸钠辅助治疗Dravet综合征。在美国,Diacomit于2008年被授予孤儿药资格。