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【遗传病学术圈】C型尼曼-匹克病——可用基因检测手段打败“误诊漏诊”

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小明(化名),11岁,智力减退伴运动障碍4年、反复下呼吸道感染2年。自7岁开始出现智力减退、语言倒退、学习困难、感情易变、步态不稳、共济失调、震颤及吞咽困难,未予特殊治疗。经过常规治疗,上述症状进行性加重,并出现惊厥,表现为全身强直阵挛性发作。

基因检测结果:C型尼曼-匹克病复合型杂合子,突变位点位于NPC1的18号外显子。

该患儿儿童期发病,有眼肌垂直性运动麻痹,肝脾肿大和意向性震颤等特征性表现,骨髓中出现海蓝细胞,神经鞘磷脂酶活性正常,并经基因检测证实为C型尼曼-匹克病,得到确诊!

C型尼曼-匹克病简介

C型尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease type C,NPC)是一种罕见的、进行性加重、不可逆转的、慢性恶化性的溶酶体脂质贮积病,新生儿发病率约1/90000,是一种常染色体隐性遗传疾病。任何年龄均可发病,新生儿、儿童、青少年和成人均可受影响,多见于2岁以内婴幼儿,亦有在新生儿期发病的。

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图1 C型尼曼-匹克病患者年龄分布

C型尼曼-匹克病(NPC)是一种基因突变(NPC1和/或NPC2)导致的遗传性神经鞘磷脂沉积病,其显著特征为细胞内游离胆固醇转运缺陷,导致溶酶体内大量脂质异常沉积,产生毒性。

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图2 左为NPC1蛋白质基本结构模式图,右为NPC2蛋白质基本结构模式图

婴儿期可表现为黄疸,在婴幼儿可表现为运动发育的落后、抽搐、心理障碍等,不同年龄阶段临床表现有非常显著的差异,这就导致了C型尼曼-匹克病易于误诊漏诊 

国外显示一个患者出现症状得到确诊,平均时间大于四年,发病率约十二万分之一,我国目前已知的患者仅有30例,可能还有大量的患者没有得到确诊,由于缺乏数据,发病率还未知。

诊断

采取患者身上的皮肤纤维母细胞来检测其中有无胆固醇囤积的情形,或以DNA分析有无NPC1、NPC2基因的突变。

临床症状

1、构音障碍:由于发音肌失去控制导致字音不规则,言语含糊不清。如大声说话困难,醉酒般大舌头,无法控制声调等等。

2、肝脾肿大:几乎50%的患者都有肝脾肿大的表现。如肚子肿胀、恶性呕吐、皮肤发黄等表现,可能是肝脏受到了损害。

3、共济失调:运动协调功能极差,难以直线行走、走路摇摇晃晃、经常跌倒等等。

4、器质性精神病:患者可能有偏执妄想、幻觉等精神症状。短期记忆可能变得糟糕,无缘无故生气,有时感觉茫然等等,可能被诊断为精神病,但若还有上述的共济失调的症状,那么有可能是这种罕见病造成的。

5、垂直性核上性眼肌麻痹(VSGP):NPC的重要临床症状,特征表现为眼球自主性向上、向下转动困难,还有眼肌瘫痪或麻痹,几乎所有患者都有这种表现。

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治疗

2017年第十二届国际罕见病与孤儿药大会暨第六届中国罕见病高峰论坛上获悉,用于治疗罕见病C型尼曼-匹克病的麦格司他(商品名:Zavesca)已在中国上市,欧盟已证实此药物可延缓患者神经退化的症状。

总结

绝大多数疾病都讲究早诊早治,对C型尼曼-匹克病来说,疾病会侵害到神经系统,而神经一经损伤将是不可逆的。

如果早期诊断、早期用药,可以延缓整个疾病的进展,保留更多的神经系统功能。患者在比较良好的状态下,吞咽功能、表达能力以及眼球移动都会有明显的区别。

对一个家庭来说,如果第一个孩子患有这类罕见病,那么在生二胎的时候就需要做产前诊断,通过羊水穿刺可以知晓宝宝患病风险,继而保证一个健康孩子的出生。


参考文献:

[1]邓小鹿,尹飞,毛华雄,等.C型尼曼-匹克病4例临床分析[J].中国实用儿科杂志, 2011(3):207-209.

[2]张一宁,李善玉,杜红伟,等.基因诊断C型尼曼-匹克病一例[J].中华儿科杂志,2010, 48(7):548-550.

[3]MarkZervas,KostantinDobrenis,Walkley S U.Neurons in Niemann-Pick Disease Type CAccumulate Gangliosides as Well as Unesterified Cholesterol and UndergoDendritic and Axonal Alterations[J]. Journal of Neuropathology & ExperimentalNeurology, 2001, 60(1):49-64.