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【遗传病学术圈】蝴蝶结症—结节性硬化症

案例分享

患者男,4岁,鼻唇沟双面颊皮肤开始出现粟粒至米粒大小黄色丘疹,部分丘疹逐渐增大,并延伸至下颌部,未经治疗。患者否认药物过敏史,无瘙痒等不适,无明显智力障碍,体检各系统检查无异常。腰部可见数片不规则的增厚并稍隆起的软斑块,腰背部可见数个卵圆形白色斑;实验室检查:血、尿、大便常规,肝肾功能正常;心电图、胸部 X 线片、腹部 B 超检查未见异常。头颅CT见双侧室管膜下及脑室多发稍高密度结节灶,考虑结节性硬化症。最终通过结节性硬化症TSC1与TSC2基因检测,检测到TSC2基因的致病突变,从而确诊为结节性硬化症。 

疾病简介

结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)是一种常染色体显性遗传病,是多个神经系统受累的神经皮肤综合征。1880 年 家 Bourneville 对 TSC 进行了系统描述,TSC 是一种良性非侵袭性肿瘤样病变,可累及脑、肾、皮肤、心、肺、肝、眼睛等,主要临床特征为面部皮脂腺瘤、癫痫发作和智力减退。流行病学调查资料显示,TSC的发病率在新生儿中为1/6000~1/10000, 约 1/3 的 TSC 患者有家族史。致病基因为 TSC1 和TSC2,分别编码错构瘤蛋白和薯球蛋白,编码二者的任一基因发生突变均将导致神经系统发育调控失常。

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临床症状

1. 皮肤损害

特征是口鼻三角区皮脂腺瘤,对称蝶形分布,呈淡红色或红褐色,为针尖至蚕豆大小的坚硬蜡样丘疹,按之稍褪色。85%患者出生后就有长树叶形、卵圆形或不规则形色素脱失斑,在紫外灯下观察尤为明显,见于四肢及躯干。20%~30%患者可发生鲨革样斑,鲨革样斑主要分布于腰骶部。13%患者可表现甲周纤维瘤,又称Koenen肿瘤,自指(趾)甲沟处长出,趾甲常见,多见于青春期。其他如咖啡牛奶斑、皮肤纤维瘤等均可见。

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2. 神经系统损害

癫痫及智力减退为本病的主要神经症状。癫痫发作形式多样,可自婴儿痉挛症开始,至部分性发作、全面性大发作。智力减退多进行性加重,伴有情绪不稳、行为幼稚、易冲动和思维紊乱等精神症状,智力减退者大多都有癫痫发作,早发癫痫者易出现智力减退。

3. 心脏病变

对结节性硬化症患者进行心脏超声检查,可发现47%~67%患者可出现心脏横纹肌瘤,这是TSC在婴幼儿期最常见的心脏原发性肿瘤,该肿瘤一般在新生儿期最大,随年龄增大而缩小甚至消失,可引起心力衰竭。

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4. 肾脏病变

TSC累及肾脏可表现为肾血管平滑肌脂肪瘤、肾囊肿、肾细胞癌等。肾血管平滑肌脂肪瘤和肾囊肿最常见,表现为腹部包块、血尿、蛋白尿等。

5. 肺部病变

TSC的肺部病变主要有肺淋巴管肌瘤病、多灶微结节性肺泡上皮细胞增生和透明细胞瘤这三种表现。其中肺淋巴管肌瘤病最常见。TSC患者肺部受累的首发症状是轻度运动引起的呼吸短促,自发的气胸或咳嗽,直到三、四十岁出现渐进加重的呼吸困难。

6. 其他脏器

包括眼、骨、消化道、甲状腺、甲状旁腺、子宫、膀胱、肾上腺、乳腺、胸腺等组织器官均可能有受累。 

临床诊断标准

主要特征

次要特征

1

面部血管纤维瘤(≥3处)

1

牙釉质多发性小凹(≥3处)

2

甲周纤维瘤(≥2处)

2

口腔内纤维瘤(≥2处)

3

色素脱失斑(≥3处,最小直径5mm)

3

非肾性错构瘤

4

鲨革斑或多发胶质瘤

4

视网膜色素缺失斑

5

多发视网膜结节状错构瘤

5

“斑斓”皮损

6

脑皮质结构异常

6

多发性肾囊肿

7

室管膜下结节


8

室管膜下巨细胞星形细胞瘤

9

心脏横纹肌瘤

10

肺淋巴管肌瘤病

11

肾血管平滑肌脂肪瘤(≥2处)

确诊:2种主要特征或1种主要特征伴有≥2种次要特征

可能:1种主要特征或≥2种次要特征

治疗

1.特异性治疗方法

由于TSC1/TSC2 基因突变和mTOR 过度活化机制的阐明,mTOR 抑制剂成为有效的特异性靶向治疗方法。mTOR 抑制剂包括西罗莫司(sirolimus)和依维莫司(everolimus)。可有效治疗室管膜下巨细胞星形细胞瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤、肺淋巴管肌瘤病、皮肤血管纤维瘤、TSC 相关的癫痫和神经精神障碍等。

mTOR 抑制剂对控制TSC 的病情进展至关重要,尤其对于早期新生儿发病患者,应及时治疗,控制病情发展,减少TSC 相关神经精神症状的发生。

mTOR 抑制剂常见的不良反应包括:口腔炎、口腔溃疡、皮肤痤疮样皮疹、血脂升高等,在成年女性可导致月经周期和月经量的改变。大部分mTOR 抑制剂相关不良反应为轻至中度,患者耐受性良好。

2.综合治疗对于诊断TSC 的患者,需要全面评估,了解各器官受累情况及严重度,监测病情的发展。

由于TSC 涉及多系统的临床表现,多学科团队的评估和治疗非常重要。

除了特异性的mTOR 抑制剂治疗,各系统临床表现的治疗简述如下。

1)心脏横纹肌瘤:对mTOR 抑制剂治疗有效,需要密切观察。在肿瘤较大导致明显症状时,需要考虑手术治疗。

2)室管膜下巨细胞星形细胞瘤:除了mTOR 抑制剂治疗外,部分患者需要手术治疗。

3)TSC 相关癫痫:婴儿痉挛症是TSC 儿童患者常见的癫痫类型。除mTOR抑制剂,氨己烯酸(vigabatrin)为γ-氨基丁酸(GABA)的类似物,能不可逆特异性地与GABA 氨基转移酶结合,导致脑内GABA 浓度增高,从而发挥抗癫痫作用,是TSC 抗癫痫的首选药物,如果效果不好,可使用促肾上腺皮质激素(ACTH)或其他抗癫痫药物。其他治疗方法包括生酮饮食疗法、迷走神经刺激法或癫痫外科手术等。

4)皮肤神经纤维瘤:可以在皮肤局部使用mTOR 抑制剂,也可以从口服mTOR 抑制剂治疗中受益。其他治疗主要是从美容角度考虑的。

5)肺部淋巴管肌瘤病:mTOR 抑制剂可有效延缓肺功能下降、提高生活质量。伴有淋巴管肌瘤病时容易发生气胸、乳糜胸等并发症,需要给予相应治疗。

6)肾血管平滑肌脂肪瘤:还可选择mTOR 抑制剂治疗、栓塞和部分手术治疗。在出现血管平滑肌脂肪瘤破裂出血时,可采用介入栓塞治疗。

7)眼底视网膜错构瘤:可从mTOR 抑制剂治疗中获益。

8)齿龈纤维瘤:需要定期检查,做好口腔卫生,必要时局部治疗。

9)骨骼受累:通常无需特殊处理。

TSC 是一种常染色体显性遗传病,有效的干预策略是减少患儿的出生,对有生育需求的高危家庭,推荐基因检测,提供生育咨询,给予产前检查和诊断,达到优生优育的目标。

国内外相关组织

北京蝴蝶结结节性硬化症罕见病关爱中心   官网:http://tscchina.net/

Tuberous Sclerosis Alliance   官网:https://www.tsalliance.org/