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走近“阿尔茨海默症”

1906年,在德国城市图宾根(Tübingen)举行的第37届德国西南精神病学家大会上,阿罗伊思·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)医生报告了自己5年前接收的一例病例:患者是一名叫奥古斯特·迪特(Auguste Deter)的51岁妇女,她患有严重的记忆障碍,理解能力下降,情绪不稳定,有焦虑、猜疑、迷惑、偏执和幻听等症状。 

5年后的春天,也就是这次会议召开的同一年,奥古斯特夫人去世了。在征得了她的家属同意后,阿尔茨海默医生解剖了奥古斯特的尸体。他发现,奥古斯特的大脑呈现严重的脑萎缩。随后,他使用尼氏(Nissl)染色方法对他的脑切片进行了染色,在显微镜下观察到有两个明显的特征:一是出现粟粒状聚焦(现在被称为老年斑),二是神经原纤维罕见变化(现在称神经纤维缠结)。

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在会议上,阿尔茨海默医生展示了染色很漂亮的神经纤维缠结、老年斑块和活性神经胶质细胞的样本,可是他的报告并没有引起预料中的关注。直到1910年,埃米尔·克雷佩林教授将这种严重的老年痴呆症状命名为“阿尔茨海默症(Alzheimer’sDisease, AD)”。 

虽然阿尔茨海默医生的发现在当时是前所未有的,但真正引起人们重视的是在80年以后。根据世界阿尔兹海默病协会(ADI)2019报告显示,国际阿尔茨海默病协会估计全球有超过5000万人患有痴呆症,到2050年,这一数字将增加到1.52亿。

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AD是一种发病进程缓慢,并随着时间不断恶化的持续性神经功能障碍。到目前为止,还没有能彻底治愈AD的药物,只有少数药物可能暂时缓解症状。发病期间,患者记忆力明显下降,很难记住近期发生的事情;性格发生很大改变,丧失兴趣,对人物冷感、疑心,易怒且焦躁,有侵略和攻击性行为。随着病情恶化,患者逐渐丧失身体机能,并最终导致死亡。 

AD在给社会家庭带来沉重经济负担的同时,患者家属的精神压力同样不可小觑。由于AD会使患者逐渐丧失基本认知能力,所以越来越需要他人的照顾,这就使得亲属不得不花费大量的时间照看病人。但同时还无法与患者进行正常交流,甚至遭受患者的谩骂和攻击,这无疑给家属在感情上又增添了一丝悲痛。 

作为一种“不治之症”,自上个世纪80年代开始,科学家们就一直积极探索AD的致病机理。虽然取得了一些重要成就,但直到目前,AD的真正成因仍不明确。 

1984年,是AD研究史上取得革命性的一年,Glenner和Wong对老年斑的主要成分——淀粉样蛋白(早在1930年就已鉴定老年斑主要成分为一种淀粉样蛋白)进行了分离与测序工作,并命名为β淀粉样蛋白(Aβ)。随后引发了一系列重要发现,并提出了经典的“Aβ级联假说”,即(如图所示):

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Aβ是从淀粉样前体蛋白(APP)中通过β-分泌酶和γ-分泌酶裂解下来的小片段,在正常人体内维持重要的生理作用。APP是神经元上的跨膜蛋白,对于神经元的生长、存活及损伤修复尤为重要。γ-分泌酶中的催化亚基叫做早老蛋白(presenilin, PS),可催化Aβ从APP的C端分离出来。当编码APP的基因APP或编码PS的基因PSEN(一般为PSEN1或PSEN2)发生突变时,会导致含42个氨基酸残基的Aβ42在脑内聚集,而载脂蛋白E(apolipoprotein E, APOE)在这个过程中通过溶酶体和蛋白酶体途径调节Aβ的降解。这种Aβ42是一种有毒性的多肽,以小分子寡聚体形式逐渐组成聚集体并最终形成淀粉样沉淀从而影响神经功能。

此外,Aβ聚集体还会导致Tau蛋白高度磷酸化。在细胞中,有一类蛋白可以维持细胞的形态,就如同细胞内的骨架,微管蛋白就是其中的一种,而Tau则是微管蛋白的辅助性蛋白,起到稳定微管蛋白的作用。高度磷酸化的Tau会失去与微管蛋白的结合能力,从而相互聚集形成乱麻般的神经纤维纠缠,扰乱正常神经功能并最终导致死亡。近年来,一些新的发现不断地修正了上述假说,如,Tau的高度磷酸化与Aβ淀粉样沉淀形成分别属于独立事件,但它们之间可以相互影响。 

此外还有胆碱性假说(最早被提出),神经营养因子缺乏假说、炎症作用假说等。虽然这些假说都可以解释部分病理现象,但都无法从根本上对AD的成因进行一个完美的解释。 

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在AD患者中,约10%-15%是由家族性遗传变异导致的,称为家族性AD(FamilialAD, FAD)。这些患者通常在年龄较早时发病,一般由APP,PSEN1,PSEN2和Tau等关键基因发生突变所致。而多数患者是随着年龄增长而发病,这一类通常称为散发性AD(Sporadic AD, SAD),通常发病年龄是在60-70岁。这类患者与遗传因素并没有什么关系,但可能与细胞内Aβ的清除机制有关,其中涉及的一些基因就可能成为AD发病的风险因子,如最主要的风险基因——APOE4。目前已报道了多个与AD相关的风险基因,这为AD在临床上的应用提供了理论依据。

由于第二代测序技术的广泛应用,基因诊断在临床上越来越受到重视。对于AD这种发病人口较多,又无有效治疗手段的疾病来说,通过分析受试者的基因,可有效评估受试者的患病风险,在日常生活中积极应对,以降低AD的发病概率。对于AD患者而言,对其进行基因测序分析,则可能发现更多的AD风险基因,这不仅为揭露AD的发病机理提供更多线索,而且也为AD药物研发提供更多的参考靶点。

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未来,由于技术手段的发展,人类对AD的认识必将更进一步,大致或可分为三个方面:

一、更多风险基因的发现。这依赖于临床大样本和基因检测技术,精准的测序技术和测序后生物信息分析至关重要。

二、风险基因的功能探究。利用生化、基因编辑技术和电生理等技术手段揭示这些基因在神经元中所行使的功能;利用光遗传等目前最先进的技术手段研究这些基因在神经环路中发挥的作用。

三、关键大分子的动态过程。近年来科学家已经解析了γ-分泌酶等关键蛋白,并得到了高分辨率的三维结构。基于将来更多的蛋白被解析,形成AD的大分子动态过程会逐渐浮出水面,为最终攻克AD提供火力支援。