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【文献解读】川崎病相关基因研究

【摘要】分析表明,有一些基因多样性和川崎病易感性显著相关,约十个基因多态性和川崎病合并冠状动脉病变的发生显著相关。通过分析miRNA表达谱,川崎病患者血清中多个miRNAs出现了异常表达(包括7个miRNA显著上调和3个miRNA显著下调,其中hsa-miR-223-3p通过荧光定量PCR得到了一致性验证,相关的靶基因共有62个),其中miR-223上调最明显,且其对血管内皮细胞具有强大的生物学效应。川崎病诱导的血管内皮细胞损伤与增加的miR-223相关,这在小鼠基因敲除实验上进行了证实。血管内皮细胞中增加的miR-223可以作为一个新的内分泌遗传信号,可能为川崎病的血管并发症提供一种新的机制和新的治疗靶点。


川崎病(Kawasaki  disease, KD),也称为皮肤黏膜淋巴综合征(mucocutaneous lymph node syndrome, MCLS),是一类急性的、自我限制的血管炎,多发于5岁以下的婴幼儿,也是儿童获得性心脏病的主要诱因之一。约有20-30%未治疗川崎病例发展为冠状动脉病变(Kato et al., 1975),因此早发现早治疗就显得尤为重要。目前川崎病的遗传背景尚不清楚,相关基因研究主要集中在两个方面:全基因组关联研究鉴定川崎病遗传易感基因和转录调控水平筛选川崎病生物标志物。


遗传易感基因


研究人员通过mata分析,最终锁定了164篇最新发表的文章,综述川崎病相关的遗传易感基因,其中23个基因多样性和川崎病易感性显著相关[表1],10个基因多态性和川崎病合并冠状动脉病变的发生显著相关[2]


表 1 川崎病遗传易感显著相关基因


基因

多态性位点

ACE

rs4340

BLK

rs2618476

BLK

rs2736340

CASP3

rs2720378

CASP3

rs72689236

CASP3

rs113420705

CD40

rs1535045

CD40

rs1569723

CD40

rs4810485

CD40

rs4813003

FCGR2A

rs1801274

FGβ

rs1800787

HLA-E

rs2844724

IL1A

rs1800587

IL6

rs1800795

ITPKC

rs28493229

LTA

rs909253

MPO

rs2333227

PD1

rs41386349

SMAD3

rs1438386

TARC/CCL17

rs223895

TARC/CCL17

rs223899

TNF

rs361525


表 川崎病合并冠状动脉病变发生显著相关基因


基因

多态性位点

BTNL2

rs2395158

CASP3

rs113420705

FCGR2A

rs1801274

FGF23

rs3832879

FGβ

rs1800787

GRIN3A

rs7849782

HLA-E

rs2844724

IL10

rs1800872

ITPKC

rs28493229

TGFBR2

rs1495592


生物标志物

研究人员通过基因表达芯片,分析人脐静脉内皮细胞(HUVEC)经川崎病患者(急性KD组+康复组)血浆处理和对照组之间的基因表达差异,在急性KD组发现了385个上调基因和537个下调基因,在康复组发现了505个上调基因和879个下调基因。在急性KD组中,免疫系统和细胞生长因子相关基因出现上调,甲基化功能相关基因出现下调。此外,通过芯片分析和定量PCR验证,筛选了5个KD候选分子标志物:CXCL2、IL8、TRIM58、IGSF3和RUNX1,其中前4个基因和中性粒细胞计数呈显著正相关,RUNX1则呈显著负相关。


1.jpg

图表1  急性KD组、康复组和对照组三者之间的基因表达模式(A为heatmap图;B为急性KD组和对照组差异表达基因散点图,C为康复组和对照组差异表达基因散点图,其中红色为上调基因,绿色为下调基因。)


此外研究人员还通过小RNA芯片,分析急性川崎病组和健康对照组之间的miRNA表达差异,发现了7个显著上调miRNA(hsa-let-7b-5p、hsa-miR-223-3p、hsa-miR-4485、hsa-miR-4644、hsa-miR-4800-5p、hsa-miR-6510-5p 和hsa-miR-765)和3个显著下调miRNA(hsa-miR-33b-3p、hsa-miR-4443和hsa-miR-4515),其中hsa-miR-223-3p通过荧光定量PCR得到了一致性验证,相关的靶基因共有62个(Chen et al., 2018)。


2.png

图表2 各样本中miRNA表达heatmap图,红色表示上调,绿色表示下调


通过分析血清中miRNA表达谱。川崎病患者血清中多个miRNAs出现了异常表达,其中miR-223上调最明显。研究人员发现骨髓来源的血细胞(白细胞和血小板)能够分泌miR-223,并释放进入血液。通过作用其靶基因如IGF1R,外源性miR-223对血管内皮细胞具有强大的生物学效应。川崎病诱导的血管内皮细胞损伤与增加的miR-223相关,这在miR-223敲除小鼠、通过移植miR-223敲除小鼠骨髓到野生型小鼠得到的嵌合体小鼠上进行了证实。血管内皮细胞中增加的miR-223可以作为一个新的内分泌遗传信号,可能为川崎病的血管并发症提供一种新的机制和新的治疗靶点。



参考文献

1. Kato H, Koike S, Yamamoto M, Ito Y, Yano E. Coronary aneurysms in infants and young children with acute febrile mucocutaneous lymph node syndrome. J Pediatr. 197586:892–8.

2. Xie X, Shi X, Liu M. The Roles of Genetic Factors in Kawasaki Disease: A Systematic Review and Meta-analysis of Genetic Association Studies. Pediatr Cardiol. 2017 Nov 2. doi: 10.1007/s00246-017-1760-0.

3. Jiang J, Cai Y, Li Z, Huang L, Chen J, Tian L, Wu Z, Li X, Chen Z, Chen C, Yang ZScreening of differentially expressed genes associated with Kawasaki disease by microarray analysis. Exp Ther Med. 2017 Oct;14(4):3159-3164. doi: 10.3892/etm.2017.4907. Epub 2017 Aug 8.

4. Chen Y, Ding YY, Ren Y, Cao L, Xu QQ, Sun L, Xu MG, Lv HTIdentification of differentially expressed microRNAs in acute Kawasaki disease. Mol Med Rep. 2018 Jan;17(1):932-938. doi: 10.3892/mmr.2017.8016. Epub 2017 Nov 8.

5. Chu M, Wu R, Qin S, Hua W, Shan Z, Rong X, Zeng J, Hong L, Sun Y, Liu Y, Li W, Wang S, Zhang CBone Marrow-Derived MicroRNA-223 Works as an Endocrine Genetic Signal in Vascular Endothelial Cells and Participates in Vascular Injury From Kawasaki DiseaseJ Am Heart Assoc. 2017 Feb 14;6(2). pii: e004878. doi: 10.1161/JAHA.116.004878.