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【遗传病学术圈】法布雷症

《亲爱的翻译官》中有这样一幕,访问团成员祖祖突发疾病送往医院,急救医生经过初步检查,判断祖祖患的是肥厚性心肌病,但通过询问其主治医生,才最终确诊祖祖得的是安德森法布雷症(Anderson-Fabry disease, AFD)。



AFD简介

AFD是一种十分罕见的X染色体连锁遗传的鞘糖脂类代谢疾病,国外报道男性患病率约为1/40 000 ~1/110 000,而国内尚无人群患病率统计数据。当然女性也可能患病,携带一个治病基因的女性症状通常较男性轻。


AFD于1898年分别由两位皮肤科医师William Anderson(德国)和Johannes Fabry(英国)最早报道,由此得名。其发病机制是由于患者体内α-半乳糖苷酶A(α-GalA)先天性缺乏所致,从而使人体代谢产物酰基鞘氨醇三己糖苷(Gb3)和酰基鞘氨醇二己糖苷不能被裂解,在患者血管和各器官广泛蓄积,造成四肢非常剧烈的烧灼样疼痛,并对肾、心脏、脑、神经等各器官产生严重损害造成病变,病情呈进行性加重发展态势,如得不到有效治疗将危及生命。


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临床表现

临床症状大多会在儿童或青少年期就开始出现,男性症状较重。早期患者可表现为单一症状,随年龄增长,逐渐出现多器官损伤的表现。该病的主要临床表现包括:


(1)手、脚发生间歇性的疼痛或感觉异常,其疼痛程度如同烧灼般的感觉,严重时无法正常生活与工作。疼痛可持续数分钟至数天,有时反复出现。疼痛通常在温度较高或季节变化时出现,可在运动后加剧。


(2)下腹、大腿、阴囊、外生殖器常出现红色或紫黑色的血管角质瘤(angiokeratoma)。 病变程度常随年龄加重,患者的耳朵、口腔黏膜、结膜、指甲也可能出现病变。

眼部涡状角膜浑浊为该病的特有表现。


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分类

由于α-Gal A代谢产物的沉积是一个渐进的过程,因此AFD的临床表现也随着年龄的变化而有所不同。


根据临床表现,通常将AFD分为两型:

(1)经典型:患者α-Gal A活性明显下降甚至完全缺失,脑、肾脏、心脏、周围神经等多系统受累,如出现肢端感觉异常、皮肤血管角质瘤和少汗、眼部涡轮样浑浊、肾脏病变和血管病变等。


(2)迟发型:患者酶活性部分下降,往往限于心脏或肾脏受累,分为心脏变异型和肾脏变异型。心脏变异型的男性患者也缺乏典型的法布雷病的临床表现,而是到60~80岁才出现以左心室肥厚、左心功能不全、二尖瓣机能不全等为主要表现的肥厚性心肌病表现,可伴有中度蛋白尿但肾功能正常。这也是《亲爱的翻译官》中祖祖一开始被医生诊断为肥厚性心肌病的原因。肾脏变异型常被误诊为原因不明的终末期肾病,多数没有血管角质瘤、肢端感觉异常、少汗或角膜混浊等表现,可有中重度的左心室肥大。绝大部分男性患者和极少部分女性患者为经典型,大部分女性患者为迟发型。


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法布雷症患者临床症状统计为下表,出现频率均在80%以上。

   

症状或表征

腹痛

短暂性脑缺血发作

贫血

皮肤毛细管扩张

血管角质瘤

皮下结节

关节痛

肾功能不全

关节炎

肾病综合症

充血性心力衰竭

肌痛

结膜毛细管扩张

吸收不良

角膜营养不良

少汗

角膜不透明

角化过度

疲劳





诊断

本病早期常被误诊为风湿病、关节炎、生长疼痛或是心因性疼痛,甚至被认为是患者装病。临床诊断需以四肢疼痛、皮肤病变、涡状角膜浑浊,及在尿液或组织检体中发现充满脂质的细胞为基础。α-半乳糖苷酶检测可以确诊。对有家族史的个体进行酶学和基因检测可早期筛查出患者及携带者。


检查方法

评判标准

α-Gal A 酶活性检测

最为简易快速。在男性患者中,该酶的活性常明显下降,故男性半合子可通过酶活性检测确诊,而约30%的女性患者的酶活性可在正常范围,故而对于女性半合子不能单纯借助酶活性作出诊断。

病理检查

光学显微镜下可见相应的组织细胞空泡改变,电子显微镜下相应的组织细胞胞质内充满嗜锇“髓样小体,为AFD特征性病理表现。

血、尿Gb3 和血球形Gb3lyso-Gb3)测定

血浆lyso-Gb3的测定可作为一个非常有用的诊断工具,尤其在诊断AFD女性患者中。

基因检测

无病理检查的女性杂合子患者的确诊有赖于基因检测。


治疗及预后

AFD的治疗包括非特异性治疗和特异性治疗,理想的治疗方案是两者结合治疗。


非特异性治疗主要针对各脏器受累情况给予相应的处理,所有非特异性治疗均来自于临床经验而非随机对照研究。


特异性治疗即为酶替代治疗,可补充缺乏的α-Gal A,使脂质代谢保持正常。许多随机对照临床试验、开放扩展试验结果均显示重组人类α-Gal A 替代治疗Fabry 病患者可减少细胞、组织内Gb3 的沉积,有效减轻患者的肢端疼痛、胃肠道症状,逆转心室肥厚,改善心肌功能,稳定肾功能,从而大大改善患者的生活质量和预后。


以色列药物公司正在研发的针对法布雷病的酶替代药物,目前处于临床三期实验阶段,且已获得FDA快速通道(fast track)资格。该药物较已上市酶替代药物有两项优势:一是稳定肾功能效果较好,二是药物注射间隔时间由两周延长至四周。


遗传咨询和产前诊断

确诊AFD的患者需进行详细的家系调查,所有的患者均需给予相应的遗传咨询,对成年的高风险女性进行致病基因检测。


对于需要生育的女性患者,则需进行产前诊断,在妊娠11 周左右取胎儿绒毛或在妊娠18周左右取羊水进行羊水细胞培养,进行GAL基因检测或α-Gal A 酶活性检测。


参考文献:

1. R Schiffmann , JB Kopp , HAA Iii , S Sabnis , DF Moore , Enzyme Replacement Therapy in Fabry Disease: A Randomized Controlled Trial, Jama , 2001 , 285 (21) :2743

2. C Eng , N Guffon , W Wilcox , D Germain , P Lee , International collaborative Fabry disease study group. Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A—replacement therapy in Fabry’s disease, The New England journal of medicine 2001 Jul 5;345(1):9-16

3. Fan, J. Q., Ishii, S., Asano, N. & Suzuki, Y. Accelerated transport and maturation of lysosomal -galactosidase A in Fabry lymphoblasts by an enzyme inhibitor. Nature Med. 5, 112-115.

4. 杨霁云 , Fabry病诊断及治疗进展, 《中华儿科杂志》 , 2007 , 45 (2) :149-152