| 【遗传病学术圈】法布雷症 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
《亲爱的翻译官》中有这样一幕，访问团成员祖祖突发疾病送往医院，急救医生经过初步检查，判断祖祖患的是肥厚性心肌病，但通过询问其主治医生，才最终确诊祖祖得的是安德森法布雷症（Anderson-Fabry disease, AFD）。 AFD简介 AFD是一种十分罕见的X染色体连锁遗传的鞘糖脂类代谢疾病，国外报道男性患病率约为1/40 000 ~1/110 000，而国内尚无人群患病率统计数据。当然女性也可能患病，携带一个治病基因的女性症状通常较男性轻。 AFD于1898年分别由两位皮肤科医师William Anderson（德国）和Johannes Fabry（英国）最早报道，由此得名。其发病机制是由于患者体内α-半乳糖苷酶A(α-GalA)先天性缺乏所致，从而使人体代谢产物酰基鞘氨醇三己糖苷(Gb3)和酰基鞘氨醇二己糖苷不能被裂解，在患者血管和各器官广泛蓄积，造成四肢非常剧烈的烧灼样疼痛，并对肾、心脏、脑、神经等各器官产生严重损害造成病变，病情呈进行性加重发展态势，如得不到有效治疗将危及生命。 临床表现 临床症状大多会在儿童或青少年期就开始出现，男性症状较重。早期患者可表现为单一症状，随年龄增长，逐渐出现多器官损伤的表现。该病的主要临床表现包括： （1）手、脚发生间歇性的疼痛或感觉异常，其疼痛程度如同烧灼般的感觉，严重时无法正常生活与工作。疼痛可持续数分钟至数天，有时反复出现。疼痛通常在温度较高或季节变化时出现，可在运动后加剧。 （2）下腹、大腿、阴囊、外生殖器常出现红色或紫黑色的血管角质瘤(angiokeratoma)。 病变程度常随年龄加重，患者的耳朵、口腔黏膜、结膜、指甲也可能出现病变。 眼部涡状角膜浑浊为该病的特有表现。 分类 由于α-Gal A代谢产物的沉积是一个渐进的过程，因此AFD的临床表现也随着年龄的变化而有所不同。 根据临床表现，通常将AFD分为两型： （1）经典型：患者α-Gal A活性明显下降甚至完全缺失，脑、肾脏、心脏、周围神经等多系统受累，如出现肢端感觉异常、皮肤血管角质瘤和少汗、眼部涡轮样浑浊、肾脏病变和血管病变等。 （2）迟发型：患者酶活性部分下降，往往限于心脏或肾脏受累，分为心脏变异型和肾脏变异型。心脏变异型的男性患者也缺乏典型的法布雷病的临床表现，而是到60～80岁才出现以左心室肥厚、左心功能不全、二尖瓣机能不全等为主要表现的肥厚性心肌病表现，可伴有中度蛋白尿但肾功能正常。这也是《亲爱的翻译官》中祖祖一开始被医生诊断为肥厚性心肌病的原因。肾脏变异型常被误诊为原因不明的终末期肾病，多数没有血管角质瘤、肢端感觉异常、少汗或角膜混浊等表现，可有中重度的左心室肥大。绝大部分男性患者和极少部分女性患者为经典型，大部分女性患者为迟发型。 法布雷症患者临床症状统计为下表，出现频率均在80%以上。
诊断 本病早期常被误诊为风湿病、关节炎、生长疼痛或是心因性疼痛，甚至被认为是患者装病。临床诊断需以四肢疼痛、皮肤病变、涡状角膜浑浊，及在尿液或组织检体中发现充满脂质的细胞为基础。α-半乳糖苷酶检测可以确诊。对有家族史的个体进行酶学和基因检测可早期筛查出患者及携带者。
治疗及预后 AFD的治疗包括非特异性治疗和特异性治疗，理想的治疗方案是两者结合治疗。 非特异性治疗主要针对各脏器受累情况给予相应的处理，所有非特异性治疗均来自于临床经验而非随机对照研究。 特异性治疗即为酶替代治疗，可补充缺乏的α-Gal A，使脂质代谢保持正常。许多随机对照临床试验、开放扩展试验结果均显示重组人类α-Gal A 替代治疗Fabry 病患者可减少细胞、组织内Gb3 的沉积，有效减轻患者的肢端疼痛、胃肠道症状，逆转心室肥厚，改善心肌功能，稳定肾功能，从而大大改善患者的生活质量和预后。 以色列药物公司正在研发的针对法布雷病的酶替代药物，目前处于临床三期实验阶段，且已获得FDA快速通道(fast track)资格。该药物较已上市酶替代药物有两项优势:一是稳定肾功能效果较好，二是药物注射间隔时间由两周延长至四周。 遗传咨询和产前诊断 确诊AFD的患者需进行详细的家系调查，所有的患者均需给予相应的遗传咨询，对成年的高风险女性进行致病基因检测。 对于需要生育的女性患者，则需进行产前诊断，在妊娠11 周左右取胎儿绒毛或在妊娠18周左右取羊水进行羊水细胞培养，进行GAL基因检测或α-Gal A 酶活性检测。 参考文献： 1. R Schiffmann , JB Kopp , HAA Iii , S Sabnis , DF Moore , Enzyme Replacement Therapy in Fabry Disease: A Randomized Controlled Trial, Jama , 2001 , 285 (21) :2743 2. C Eng ， N Guffon ， W Wilcox ， D Germain ， P Lee , International collaborative Fabry disease study group. Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A—replacement therapy in Fabry’s disease, The New England journal of medicine 2001 Jul 5;345(1):9-16 3. Fan, J. Q., Ishii, S., Asano, N. & Suzuki, Y. Accelerated transport and maturation of lysosomal -galactosidase A in Fabry lymphoblasts by an enzyme inhibitor. Nature Med. 5, 112-115. 4. 杨霁云 , Fabry病诊断及治疗进展, 《中华儿科杂志》 , 2007 , 45 (2) :149-152 |
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