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【遗传病学术圈】假性醛固酮增多症

案例分享

患者,男性,16岁,发现高血压3年。在2009年,体检发现血压220/100mmHg,QD-BID降压,血压控制在170-180/110-120mmHg,在2012年因双下肢乏力当地就诊,发现血钾为1.8mmol/L,在降压和补钙后,病人出院,但血压在160/100mmHg,血钾不详。同年,患者再次出现乏力就诊于我科门诊,当时血压在260/160mmHg,血钾只有1.93mmol/L,非常低。

家族史,母亲在40岁的时候发现高血压,服用硝苯地平缓释片100mg QD后,血压得以控制(血压在120-130/70-80mmHg),父亲没有高血压史。相关辅助检查显示,患者入院时血压在170/120mmHg,心率为90次/分,尿酸(UA)为505.1mmol/L,肌酐(Cre)为126umol/L,血钾为2.5mmol/L。在常规检查阳性结果,24小时尿总蛋白定量547.6mg(50-150),24小时尿钾测定185.8mmol(51-102),24小时尿钠测定181.3mmol(43-220),通过24小时尿钠可估算出患者每日摄入10.6g食盐。心脏超声检查报告显示,室间隔厚度16mm,左室舒未内径57mm,左室后壁厚度16mm,射血分数71%,提示左心增大,左室肥厚。

初诊为原发性醛固酮增多症,但是患者治疗效果不佳,这引起了对诊断的质疑,为什么?在高血压低血钾肾素降低的情况下,除了原发性醛固酮增多症以外,还可能是库欣综合征,单基因高血压的综合征,Liddle综合征。通过基因检测技术,该受检样本携带SCNN1B基因P616L杂合错义突变,确诊为Liddle综合征。该患者突变来自母亲遗传。

Liddle综合征又称假性醛固酮增多症,是1963年Liddle等首先报告,故称为Liddle综合征。本病的特征是:严重的高血压、低钾血症、代谢性碱中毒、低肾素血症。高血压是最早出现的症状,也是最多见的症状,多发于青少年且较严重,临床症状与醛固酮增多症相似,但是醛固酮分泌率很低,对螺内酯治疗无反应,对氨苯蝶啶或限盐治疗有效。本病呈常染色体显性遗传,本病的病变部位在集合管,对钠重吸收增加,排钾泌氢增多,属全身性遗传性钠转运异常性疾病。长期以来被认为是一种罕见的疾病,临床上往往被误诊、漏诊,但其真正的发病率可能比目前估计的高 

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Liddle综合征是因编码肾小管上皮细胞ENaC的基因SCNNIB或SCNN1G发生突变所导致。该突变使得肾小管上皮细胞顶膜上ENaC数量显著增加并处于持续激活状态,促进远端肾小管对钠离子及水分的重吸收,从而导致一系列的病理生理改变。该疾病以高血压、低钾血症以及血浆肾素-血管紧张素-醛固酮水平降低为主要临床表现。

ENaC由α、β、γ3个亚单位组成3者都有2个跨膜结构域1个大的细胞外环状结构域和2个短的胞浆尾3个亚单位的确切作用还没有完全清楚,可能α亚单位为基本结构单位,为通道发挥作用所不可缺少的;β、γ亚单位是活性调理单位。3个亚单位有35%的同源性,但它们的胞浆尾都有1个高度守旧的富脯氨酸区(P2区)该区包括1个PPPxY(P代表脯氨酸,Y代表酪氨酸,X代表任何氨基酸)序列,称为PY基序。份子伴侣蛋白YAP65和泛素蛋白连接酶神经前体细胞表达的进行性下调基因4异构体(Nedd4)的WW结构域可与正常β、γ亚单位的PY基序上富含脯氨酸的P2区特异结合而使其磷酸化和(或)通过笼形蛋白介导的内吞作用而抑制ENaC的活性。

到目前为止共鉴定出Liddle综合征的12种基因突变,都位于β、γ亚单位的胞浆尾,由于错义突变或移码突变致使的翻译进程提早终止的ENaC称为Liddle通道。这类通道较野生型的ENaC活性高使YAP65蛋白和Nedd4蛋白的WW结构域不能与β、γ亚单位上的PY基序结合使ENaC向细胞内的翻转减少大量活性ENaC暴露到腔膜顶端,致使细胞膜上该通道的数量增多活性增加,钠重吸收增加,血容量扩大,血压升高,醛固酮和肾素的分泌受抑,钾重吸收减少出现系列的临床症状虽然细胞内的钠很高,ENaC活性仍不下调,Na+对ENaC的反馈调理受损。在摄取低钠后,尿钠的降落幅度也不及正常人。



Liddle综合征患者典型的临床表现为高血压、低血钾、代谢性碱中毒。其临床表现型遭到基因外显率和环境的影响而差异很大。有的患者血压升高而血钾正常,有的患者血钾低而血压正常。Liddle综合征与其他任何缘由的高血压一样,可引发各种并发症Liddle综合征家庭成员夭亡于脑卒中、心肌梗死、心律失常(特别是在伴随冠状动脉疾病时)和心力衰竭的危险性增高;也可出现肾进行性硬化,肾功能衰竭但这是由于高血压而至还是该病本身的特点还不清楚。长时间低血钾性碱中毒可致Kaliopenic肾病伴随近曲小管云雾样肿胀和远侧肾小管功能改变,使肾脏酸化尿液、排除酸负荷及浓缩尿液的能力下降。

Liddle综合征的初期诊断很重要,由于良好的医治可控制临床症状,避免并发症的产生,生活质量和预期寿命如正常人。本病的治疗原则是低盐饮食配合ENaC阻滞剂如阿米洛利或氨苯喋啶。

参考文献

案例分享来自第二十八届长城国际心脏病学会议首都医科大学附属北京安贞医院高血压科的匡泽民教授

Luca Pagani,et al.Three Reportedly Unrelated Families With Liddle Syndrome Inherited From a Common Ancestor.Hypetension. December 11,2017.