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【遗传病学术圈】常见的遗传性神经疾病--CMT

2016年5月初,梅奥诊所的儿科神经学家马尔克·帕特森也做了一次画作诊断。他指出,在安德鲁·怀斯于1948年所创作的《克里斯蒂娜的世界》(Christina’s World)中,怀斯将邻居女孩画入作品,画作中的主角当时正身患一种神秘的疾病,其行走能力也正在被疾病所蚕食。当时的人们觉得她患的是小儿麻痹症,而在她直到去世也没有被确诊。根据克里斯托弗·万杰克在美国生命科学网上的表述,奥尔森生于1893年,那时候美国还没有大范围爆发小儿麻痹症狂潮。3岁的时候,她就不得不用脚掌外侧行走,而四肢机能已经开始逐渐减退,直到20岁,机能的衰落才有所停缓。她的四肢甚至有可能连感觉都没有了:当她50多岁的时候,有一次靠着壁炉睡觉,连被烫伤了也没发现。

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神经学家帕特森认为小儿麻痹症的症状往往在发病初期是最糟糕的,且随着时间的推移会慢慢改善,而这与奥尔森的情况恰恰相反。帕特森认为她患有腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth, CMT)。


CMT简介


CMT是一种神经性肌萎缩性疾病,全球现有280万人患有此病。CMT在美国的发病率约为1/2500,患病总人数估计有130,000多例。但是由于这种疾病症状轻微,不会危及生命,因而实际患病人数可能是统计值的两倍。

遗传性运动感觉神经病是一组最常见的家族性周围神经病,约占全部遗传性神经病的90%。本组疾病的共同特点为儿童或青少年发病,慢性进行性腓骨肌萎缩,症状和体征比较对称,多数患者有家族史。CMT由Charcot,Marie和Tooth于1886年首先报道。由于以腓骨肌萎缩为主要临床特征,故又称遗传性神经性肌萎缩(peroneal myoatrophy)。尽管Dyck提出采用遗传性运动感觉神经病(HMSN)作为本组疾病的正式名称,但多数文献仍习惯使用CMT。临床特点表现为进行性、对称性肢体远端肌无力和肌萎缩,足部、小腿肌肉和大腿下1/3肌肉无力和萎缩,形成鹤腿,或倒置的啤酒瓶畸形,常出现足内翻畸形和杵状趾,行走时呈跨x步态;手部骨间肌和大、小鱼际肌萎缩,呈现爪形或猿手畸形;四肢呈手套-袜子型分布,区域内痛觉、温觉和振动觉减退,腱反射减弱或消失,踝反射通常消失。可伴自主神经功能障碍和营养障碍体征,常伴高弓足、脊柱侧弯等骨骼畸形。


CMT疾病分型


根据神经电生理,神经病理所见,将CMT分为Ⅰ型及Ⅱ型,CMTⅠ型称肥大型(hypertrophic type),CMTⅡ型称轴索型(neuronal type)。

根据临床表现、遗传方式和病理特点将CMT分型,前3型为周围神经髓鞘蛋白异常所致。

CMT1型:是CMT中最常见的亚型,约占CMT总数的50%,呈常染色体显性遗传(AD),多于儿童晚期或青春期发病;呈对称性、进行性的周围神经损害表现,常伴有弓形足和脊柱侧弯;电生理检查,CMT1 型患者正中神经(median nerve)运动(Nerve conduction velocity, NCV)在 38m/s以下,通常小于28m/s; 神经病理可见节段性脱髓鞘和施万细胞增生,出现“洋葱头”样改变。

CMT2型:占CMT的20%~40%,呈常染色体显性遗传(AD),20~30岁发病居多,临床表现与CMT1相似,但病情进展缓慢,症状较轻,多限于下肢;电生理检查,CMT2型患者正中神经运动NCV接近正常;病理可见轴索变性和有髓纤维减少,无脱髓鞘和纤维增生。

CMT3型:又称Dejerine-Sottas病(DSS),此型临床罕见,约占CMT的1%,多呈常染色体隐性遗传(AR),多于婴儿起病。临床表现为患儿发育迟缓,2~4岁才会走路,不能跑跳,腱反射消失,肢体远端感觉缺失,可伴弓形足,脊柱后凸。神经病理可见阶段脱髓鞘和施万细胞增生,出现“洋葱头”样改变,研究表明DSS可由PMP22基因、EGR2基因、PRX基因、GJBI基因突变所致,故DSS被认为是CMT1型的变异型。

CMT4型:此型临床较少见,约占CMT的8%~10%,呈常染色体隐性遗传(AR)。多于婴儿期起病,通常症状更重,可伴有声带麻痹、锥体束征等其他神经系统体征。CMT4型为植烷酸贮积病,又称Refsum病,是过氧化小体病的一种。过氧化小体是一种单层膜细胞器,存在于除成熟红细胞以外的所有细胞内,其基质内存在40种以上的过氧化氢酶或其他氧化酶,主要作用为催化超长链脂肪酸、植烷酸和六氢吡啶羧酸的氧化、缩醛磷脂、胆固醇和胆汁酸的合成以及前列腺素和乙醇的降解。植烷酸贮积病是由于过氧化小体内植烷酸-α-羟化酶活性减低,使植烷酸不能进行α氧化而在体内积聚,后者可进入组织的脂质膜,干扰其功能而引发疾病。

CMT5型:占CMT的10%~20%,主要呈X连锁显性遗传(XD),少数呈X连锁隐性遗传(XR)。临床表现与CMT1 型相似,显性遗传时, 男性患者病情较女性重;隐性遗传者,患者均为男性,女性携带者通常无症状,患者常伴有耳聋和智能障碍。

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此外还有CMT6、CMT7和CMT-X临床变异类型。CMT6为CMT伴视神经萎缩;CMT7为CMT伴视网膜色素变性,这3种类型的连锁基因和相应的基因产物目前尚不清楚。CMT-X是指具有X连锁显性或隐性遗传方式的CMT。


致病基因


CMT病是一种遗传性单基因突变造成的神经系统疾病。它的发生与特定基因变异有着密切关系。现已确定了多个与CMT相关的基因。此外,其遗传形式也多种多样,有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X染色体连锁显性遗传和X染色体连锁隐性遗传。

已发现的与CMT有关的4种周围神经髓鞘蛋白分别为:周围神经髓鞘蛋白22(PMP22),髓鞘蛋白0(MPZ),连接蛋白32(li32),早期生长反应基因(EGR)。基因缺陷或髓鞘蛋白的异常与CMT临床表现型之间并无确定的对应关系,同一种髓鞘蛋白异常可出现于不同类型的CMT,反之,同一类型的CMT可有多种髓鞘蛋白的异常。产生这种基因型、基因产物和临床类型异质性的原因并不清楚。基因的数量效应可解释为什么同一基因的突变可引起不同类型的髓鞘蛋白异常。如正常人PMP22 基因为2个拷贝,临床无症状,基因突变为3个拷贝时,临床表现为CMT1,突变为1个拷贝时(有1个拷贝的基因片段缺失),临床则表现为压力易感性周围神经病。

由于CMT的致病基因多,除几个常见致病基因外,其他致病基因突变概率低,遗传异质性大。传统的Sanger技术价格高昂且不能满足同时检测所有已知致病基因的需求。二代测序技术(NGS)提供了经济、高效、可以同时检测所有已知CMT致病基因的途径。NGS技术并不能直接检测基因重复或缺失,而是采用间接方法即测序深度来反映PMP22重复/缺失。在二代测序技术完全成熟之前,通常多重连接探针扩增技术(MLPA)检测PMP22基因重复或缺失。

另外,对于临床拟诊CMT的散发病例,若基因检测未发现致病基因,通常考虑:(1)其他类型的遗传性周围神经病,如HMN、HSAN等,可进一步行相关基因检测;(2)其他类型的获得性周围神经病,如慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病等;(3)部分基因存在启动子区域甲基化或者突变,从而影响基因功能而致病;(4)尚未报道的新的CMT致病基因。对于临床拟诊CMT的家系,若基因检测阴性,则考虑:(1)其他类型的遗传性周围神经病,如HMN、HSAN等,可进一步进行相关基因检测;(2)尚未报道的新的CMT致病基因,应进行全外显子测序或全基因组测序,寻找可能的新的致病基因突变并进行功能验证。CMT新的致病基因的发现,对于CMT的诊断以及扩展CMT致病基因谱有着极大的意义。

中南大学湘雅医院对230个CMT家系先证者及家系内患者进行临床、神经电生理分析和临床分型。采用MLPA方法检测PMP22基因大片段重复或缺失突变,PCR结合Sanger测序行PMP22、GJB1、MFN2、MPZ、GDAP1、HSPB1、HSPB8基因点突变检测,对未能明确基因诊断的家系先证者进一步采用全外显子测序。共有104个家系进行了基因检测,占家系总数的45.2%。其中,确诊CMT1的家系占50%,PMP22突变为40例,GJB1突变6例;确诊CMT2的家系占32.3%,其中MFN2点突变14例,GJB1点突变5例。同时,国内也有关于CMT1A、CMT1D、CMTX1等的家系及新突变的报道。

北京大学第三医院神经内科对105个CMT家系219例患者随访,共确定了51个CMT家系6种基因型的基因诊断,确诊比例为48. 6%,与国外报道的比例相似。有4个家系发现新发致病基因突变位点,其中2个家系为MFN2突变,另2个家系为GJB1突变。105个家系中,PMP22重复突变31个(29.5%),GJB1突变8个(7.6%),MFN2突变4个(3.8%),HSPB1突变4个(3.8%),MPZ突变3个(2.9%),PMP22点突变1个(1.0%)(表1)。在进行常见致病基因检测后,仍有54个家系未确定致病基因,其中39个(72%)表现为散发形式。


治疗


CMT预后一般较好,病程进展极其缓慢,发病后仍能存活数十年。但本病可因心脏损害引起急性心衰而导致猝死。

目前并没有针对CMT的有效治疗方法。物理治疗和康复训练可以延缓疾病进展;肢体和脊柱畸形的患者可根据情况考虑矫形手术;缓解疼痛的药物、心理咨询等可以帮助患者提高生活质量。在CMT1A动物模型中,抗坏血酸可减少PMP22表达并改善运动功能,但临床试验发现抗坏血酸并无明显疗效。PXT3003(小剂量巴氯芬、纳曲酮和D-山梨醇)目前正在Ⅱ期临床试验中,其疗效尚待评估。


参考文献

http://encyclopedia.lubopitko-bg.com/charcot_marie_tooth_disease.html

郭鹏等,腓骨肌萎缩症临床表现、基因分型和分子发病机制研究进展,2013年

刘小璇等,中国人群腓骨肌萎缩症的致病基因分布特点及临床表型,中华内科杂志2015年