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基因和基因组研究对川崎病新疗法的启示

近年来,对以个性化医疗为基础,结合基因测序技术、生物信息与大数据科学的交叉应用的精准医疗的研究不断开展,并得到了一定的实践。2017年9月21-24日,由上海市儿童医院联合美国、澳大利亚、英国等多家儿童医疗机构举办了“第二届儿童精准医学国际论坛”,来自圣地亚哥川崎病研究中心的Jane C. Burns教授分享了其在利用实验室研究指导临床研究的最新进展。

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由于不同地区儿童KD发病率差距较大,且存在明显的种族差异,以亚裔尤其是日本人最高,白种人最低;若父母有既往KD病史,其子女患病风险将会增加2倍;而患者兄弟姐妹的患病风险是人群患病风险的10倍;这些证据均提示基因遗传易感性是KD发生的重要影响因素。

Jane C. Burns教授及其同事致力于通过遗传学、转录组学、蛋白质组学、miRNA等研究发现川崎病的生物标志物,用于指导流行病学和风险因素分析、川崎病新疗法的临床试验、KD气候计划、成人KD协作等临床研究。目前,已经完成了TNFɑ单克隆抗体-英孚利昔的初步临床试验,正在进行的川崎病新疗法的临床试验有:白介素1拮抗剂-阿那白滞素、降胆固醇药物-阿托伐他汀、钙调神经蛋白抑制剂-环孢霉素等。

英孚利昔临床试验:研究表明在川崎病患者中可溶性TNFɑ的水平有显著的上升,因此,与TNFɑ高亲和性和高特异性结合的单克隆抗体可以作为川崎病新的治疗方案。美国多中心进行了英孚利昔的临床试验,经过三期试验发现:1. 临床安全性良好,即使是在1岁以下的婴儿中也无明显不良反应;2. 在生物学效应方面,减少了炎症反应;3. 在临床效应方面,患者发热天数减少,冠状动脉Z值明显降低;4. 但是对于IVIG无反应的川崎病患者没有明显的治疗效果。

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阿那白滞素临床试验:通过对川崎病急性期和恢复期血液RNA进行全基因组表达分析发现,白介素1(IL-1)、白介素1受体ɑ(IL-1RA)、白介素1受体1/2(IL-1R1/2)白介素18(IL-18)的表达增加,因此,IL-1的拮抗剂阿那白滞素可应用于川崎病的临床试验中。

阿托伐他汀临床试验:他汀类药物不仅仅具有降低胆固醇的效果,其在抗炎,抗氧化,防止血管损伤,减少内皮间质转化成成肌纤维细胞等方面也有较好的效果。研究发现川崎病患者血清能降低miR-483表达水平,从而导致CTGF表达升高,促进内皮间质转化;而他汀类治疗能增加miR-483减少内皮间质转化,因此,他汀类药物可用于防止冠状动脉损伤,已进行I/II期临床试验。

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环孢霉素临床试验:通过在欧洲血统的川崎病和对照组进行通路分析发现SLC8A1在急性期川崎病患者中高度表达,而其蛋白产物为NCX1,一种钙离子通道。NCX1高表达能促进钙离子向胞内转运,从而增加上皮间质转化或内皮间质转化,促进动脉瘤形成,因此,抑制NCX1的环孢霉素也正处于临床试验阶段。

通过对基因及基因组进一步解读将有助于我们对川崎病的发病机制更好的了解,寻找治疗新靶点,给研究川崎病的新疗法提供启示。