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看得懂的科普-Wilson病(一)


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一部神奇的美剧,集合了无数疑难杂症,它就是《豪斯医生》,剧里看病如破案,个个线索指引医生找出疾病的真相。今天分享的是第一季第六集:一个38岁患有精神分裂症的妈妈,在儿子的陪同下正在进行申请低保,突然发生剧烈地小腿疼痛,后出现呼吸骤停。送往医院后,查出是下肢深静脉血栓引发的肺栓塞。经过B超检查,发现出血的最终原因是胰腺癌。

一般来说到这致病救人完美,但豪斯并没有停止,出于对这个家庭的同情,让他想找出病人患精神分裂的原因。一系列线索,如抽动、发病年龄、白内障、肝损害都指引他走向另一个方向Wilson病--肝豆状核变性。

豪斯医生的病人在排除体内多余的铜后,逐渐恢复了,精神分裂也痊愈了。保持一颗好奇之心,才能走到问题终点。

什么是Wilson病

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)又名wilson病(WD),是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。WD好发于青少年,如不恰当治疗将会致残甚至死亡。中国发病率万分之一,突变携带率达1/90。。发病年龄多在5-35岁之间,发病率男女相同。

肝豆状核变性会引起身体的铜代谢异常,导致铜从胆道排泄减少或者铜蓝蛋白合成障碍,致使体内的铜过量,过量的铜盐可以沉积在肝、脑、肾和角膜及皮肤,引起肝、脑、肾等组织损害,最常见的是肝功能损害、神经系统损害。

Wilson病的临床症状

Wilson病临床表现复杂多样,以肝脏损害、神经精神功能障碍、角膜K-F环、肾脏损害为主要表现。Wilson病患者的组织损害程度与沉积的铜含量呈正相关。在Wilson病患者中,铜沉积的部位主要是大脑和肝脏,因此,肝脏病变和神经系统性疾病是Wilson病患者的主要临床特征。一般肝病症状较神经症状早出现半年至4年,临床表现类似于爆发性肝炎,慢性活动性肝炎及肝硬化。虽然肝脏是首先受累的器官,但因肝功能损害不显著,易被忽略,造成误诊。

肝脏病变

肝脏是铜沉积和损害的主要靶器官之一,最长见的肝脏损害首发症状依次为腹胀、腹水、双下肢水肿、乏力、纳差、黄疸、恶心和呕吐,少见症状为呕血、黑便,多数患者以多种症状合并出现。肝、脾肿大是最主要的体征,大多数患者肝功能异常。在绝大多数患者中,铜蓄积引起的肝炎可导致肝硬化。肝硬化提高了肝病发展成为肝癌的风险,不过在Wilson病中,此类风险相对较低。

神经症状

由于铜离子在脑部沉积,可出现椎体外系症状,表现为上肢震颤,致使精细动作困难,严重者影响进食,步态不稳。患者出现精神症状表示其基底节区广泛受累,表现有流涎、口齿、说话不清、智能减退、表情异常等。大多数神经症状出现在肝病症状数月或者数年之后。

肾脏受累

铜离子沉积在肾脏会导致患者伴有肾脏肿大。铜离子主要积聚在近端肾小管上皮细胞内,使上皮细胞扁平刷状缘消失,基底膜增厚,电镜下肾小管上皮细胞间歇增大,细胞连结减少,线粒体密度增高,肾间质纤维化改变,致使近端小管重吸收损害,引起葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、重碳酸盐吸收障碍,出现肾性糖尿、氨基酸尿、高钙尿、高磷尿及肾小管酸中毒。

其它器官症状

眼部和皮肤:由于铜在角膜后弹力层沉积,肉眼或裂隙灯在角膜后弹力层周边部可见棕色、灰色环,部分患者可见皮肤黝黑。

心脏:心肌无力,可引起心力衰竭和心律失常等。

骨骼肌肉:关节痛、畸形、肌无力等

血液系统:早期大量的铜沉积于肝脏,可使肝细胞坏死,大量铜释放到血液循环中,直接作用于红细胞,影响红细胞对三磷腺苷的利用,并抑制葡萄糖-6磷酸脱氢酶或谷胱甘肽活性,从而引起溶血。Wilson病患者合并贫血者占48.8%,其中重度贫血者占31.1%。[1] 

复旦大学附属儿科医院1990~2006年的97例儿童WD资料显示,100%有肝脏损害,74%肝病型,神经型仅15.5%,其他型10%,儿童与成人的临床表型存在差异。

Wilson病的诊断

国内梁秀龄于2008年编写了《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》(简称国内指南),同年6月,Roberts和Schilsky在Hepatology上发表了美国肝脏疾病研究学会(AASLD)制定的“肝豆状核变性”第二版诊疗指南。

WD若能早期诊断并尽早给予恰当治疗,多数预后良好,因此,早期诊断尤为重要。但因其临床少见,症状复杂多样,众多医务人员对其较为陌生,故经常发生误诊和漏诊,尤其是小年龄儿童仅有肝脏损害者。而对有典型临床表现的患者,如有肝病和神经系统表现以及铜蓝蛋白含量低于0.2g/L,同时裂隙灯下K-F环阳性,诊断并不困难。

国内指南2009年修正诊断标准如下:凡3~55岁,出现下列情况者均高度怀疑WD:

(1)儿童出现其他原因不能解释的肝脏疾病。如持续性血清转氨酶升高而无肝脏症状;不明原因的肝脾大、肝硬化、短暂性黄疸、食管静脉曲张破裂出血及暴发性肝功能衰竭伴或不伴溶血性贫血等。

(2)其他原因不能解释的神经精神疾病。如出现不明原因的锥体外系症状,尤其是肢体震颤;发音含糊不清或声音低沉、流涎、吞咽困难等,但无第Ⅸ、Ⅹ和Ⅻ对颅神经损害,也无肌无力症状。

(3)不明原因的步态不稳和(或)动作不协调。

(4)精神症状伴肝脏病史和(或)肝脏症状。

(5)不明原因的肾小管病变或骨骼病变。

(6)不明原因反复出现的溶血性贫血。

(7)家族中有相同或类似患者,特别是先证者的近亲,例如同胞、堂或表兄弟姊妹等。另外急性肝功能衰竭的WD患者如果具有以下临床表现,则要考虑WD的可能性:①Coombs阴性血管内溶血性贫血。②对维生素K无应答的凝血障碍。③快速进展的肾功能衰竭。④起病初期转氨酶相对适度的增高。⑤正常或明显减低的血清碱性磷酸酶水平。

对于怀疑为WD的就诊患者,可按照AASLD指南流程诊断:血清铜蓝蛋白、24h尿铜、K-F环为初步筛查,再根据三者的不同检测结果分为不明原因肝病和神经精神症状±肝病分别进一步诊断。

AASLD的诊断流程虽然严谨却繁琐,而且大部分需要肝铜含量来助诊,而国内绝大多数医疗机构均未开展该项目(创伤性检查,标本需要量大,检验设备要求高)。2003年Ferenci等专家共识的WD临床分型更具操作性,分为肝病型、神经型、其他型三种,具体如下:

肝病型:首先经过详细的临床神经科检查排除神经、精神症状者。

H1:急性肝病型,既往健康个体突发黄染,不管是肝病型还是Coombs阴性溶血型或者两者皆有,可能进展成急性肝功能衰竭而需要紧急肝脏移植手术。

H2:慢性肝病型,各种形式的慢性肝病,可有或无症状。最终进展成失代偿性肝硬化,诊断可依据生物化学、影像学、肝穿刺病理等。

神经型:确诊肝豆状核变性时具有神经和/或精神症状。N1:伴有肝病症状,通常在确诊神经型WD时已有肝硬化,慢性肝病在神经症状之前数年或在诊断过程中发现存在肝病基础。N2:不伴肝病症状,没有肝病需要有肝穿刺病理等证据。

Nx:不确定型,是否伴肝病没有检查数据。

其他型:具有肝病、神经以外的表现。

2012年《EASL clinical Practice Guidelines:Wilson’s disease》中沿用了2001年第八届国际肝豆状核变性年会提出的诊断积分系统,以典型的临床症状核体征为基础积分,包括角膜K-F环(阴性0分、阳性2分)、神经系统症状(阴性0分、轻度1分、重度2分)、血清铜蓝蛋白(正常0分、轻度降低1分、明显降低2分)和Coombs阴性的溶血性贫血(不存在0分、存在1分),满分为7分的基础上达到4分即临床成立。如果低于4分,进一步行24h尿铜含量测定(正常0分、高于正常1-2倍1分、2倍以上增高2分)、肝脏铜含量测定(正常-1分、轻度增高1分、5倍以上增高2分)和基因突变分析(无突变0分、1个突变1分、2个突变4分)。总分达到4分即可确诊肝豆状核变性。

肝豆状核变性发病隐蔽,很容易被误诊或漏诊。儿童患者K-F环的缺失、24h尿铜的相对低下、CP的年龄差异,而且肝铜含量检验的无法开展,使得儿童WD诊断往往陷入困境。基因检测的开展使得诊断柳暗花明,最直接最准确的突变检测方法就是针对ATP7B基因直接测序法,对于临床疑似患者也可以直接通过基因检测对患者进行明确诊断。AASLD推荐意见:对任何临床及生化检查难以确定的疑似WD患者均应进行ATP7B全基因测序突变分析。

Wilson病的致病基因ATP7B

正常人铜代谢

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Wilson病患者

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http://www.eurowilson.com/en/living/guide/pathway/index.phtml

ATP7B基因位于13q14.3,共有21个外显子,编码一种P型铜转运ATP酶,主要起维持细胞内外离子平衡作用。ATP7B基因突变导致ATP酶的功能丧失或减弱,引起血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍,铜离子的在患者体内蓄积,最终引起肝脏损伤和以椎体外系为主的临床症状。

ATP7B基因突变一方面造成铜蓝蛋白生成明显减少,另一方面导致肝细胞内铜离子转运及排出障碍,直接造成肝细胞破坏和血液中铜离子含量明显增高。ATP7B基因突变导致铜离子跨膜转运障碍,继而引起肝细胞内铜蓝蛋白合成障碍及铜在胆汁中的排泄障碍。过量的铜离子在机体各脏器异常沉积引起多系统损害。

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在90%的Wilson病病例中可检测到ATP7B基因突变,其中60%为纯合突变、30%位杂合突变,另外10%没有检测到基因突变[2]。 到目前为止,已在ATP7B基因中鉴定出了八百多种突变(http://www.hgmd.cf.ac.uk/)。在西方人中,H1069Q突变(在蛋白质中1069位的组氨酸-谷氨酰胺突变)约占37-63%,但在中国人群中,此突变非常罕见。亚洲人最常见的突变为R778L。突变R778L与P992L,大约占国内所有已报道等位基因的一半。

2016年Dong等对632例不相关的Wilson病患者和503个健康人进行ATP7B基因测序,在632名Wilson病患者中检测到161个非同义变体,其中58个新突变。90%(569/632)的Wilson病患者中具有两种或多种“致病性”或“可能致病性”突变,14种最常见的致病性突变在94%(537/569)基因诊断的患者中发现至少一次[3]。

Wan L等对台湾地区135例Wilson病患者进行一代测序,其中一个纯合2810delT突变的患者中发现了12号外显子缺失的ATP7B可变剪切突变体,该患者具有轻微的临床症状。临床检查和功能研究发现12号外显子缺失的可变剪切突变体,可以保留80%生物活性,而2810delT突变增加这些可变剪切突变体的表达,这可能解释了携带2810delT突变的患者具有轻度症状[4]。

致病性氨基酸替换的ATP7B突变有非常多样化的功能,即使是在同一功能域的替换,一些突变会完全丧失催化和转运活性,一些突变虽丧失转运活性但保留磷中间体形成,还有一些突变会有部分的活性丧失。在哺乳动物细胞中,有运输能力的突变体在稳定性和亚细胞定位中不相同[5]。

ATP7B基因不仅致病突变多,而且基因多态性也多,需正确分析基因改变是否具有致病性。

除了ATP7B基因之外,PRNP基因中的正常突变可以通过延缓发病年龄以对Wilson病的发展进程产生影响。PRNP基因可产生朊病毒蛋白,对脑部和其他组织造成功能影响,并影响铜的转运[5]。此外OMMD1、XIAP、Atox1等基因也与该病相关。

Wilson的治疗

Wilson病是少数可以治疗的神经遗传性疾病之一,关键是早诊断、早治疗,晚期治疗基本无效。若能早期诊断并给予及时有效的治疗,多数患者病情可获有效控制,甚至获得接近正常人的寿命和生活质量,反之预后不良甚至危及生命。肝豆状核变性病如果不治疗,患者将因进行性肝功能衰竭而死亡。

新一代测序技术的发展使得临床能在早期对患者进行基因诊断,避免误诊和漏诊,达到早发现、早治疗的效果。对于携带者或者已经生育患儿的家庭提供明确的遗传咨询和产前诊断,从而做到优生优育,提高人口素质。如果能早期诊断,并在医师指导下终生饮食控制(低铜饮食)和药物治疗,绝大多数患者可以正常上学、工作、结婚和生育,有接近正常人的寿命。

肝豆状核变性变性以药物治疗为主,需要终身服药,促进铜离子代谢,减少铜离子吸收。最常用治疗手段是口服青霉胺,此外还可以口服四硫钼酸盐,口服锌制剂,还可以静脉输液二巯基丙磺酸等。临床表现不同的患者适用于不同的药物治疗,患者应该在医生的指导下,选择合适的药物。另外,发生肝硬化,肝功能衰竭的病人可以实施肝移植手术。

肝豆状核变性的患者均需要终身服药治疗,因为该病是基因上的缺陷,目前没有办法改善基因,所以可以通过药物来帮助患者进行铜离子的代谢,维持人体的正常功能。如果病情好转即停药,会使体内铜离子重新沉积,导致器官损害,还可能使已经结合的铜离子重新释放出来,产生毒性作用,导致症状加重。如果不规律用药,可能导致病情进展,致残或致死。终身服药并不一定是每天都吃药,如果病情控制得好,可以在医生指导下间歇用药,但一定要遵守医嘱,不要擅自中止治疗。

对于不典型患者,角膜K-F环、血清铜蓝蛋白和24h尿铜含量3项检查有1项或以上正常时,在除外感染等原因所致肝损害后,建议给患者口服保肝药物2-3个月,复查转氨酶、角膜K-F环、铜蓝蛋白和24h尿铜含量,如果结果与前相同,建议进一步进行ATP7B基因突变分析。

如果发现2个致病突变,则诊断明确,立即开始饮食控制和药物治疗。究发现约10%的患者在ATP7B基因上只能检测出一个治病突变。如果仅发现1个致病突变,则考虑患者可能为健康携带者,但也不能完全除外少数患者另一个致病突变用常规外显子测序的方法不能被检出的可能性,建议定期随诊直至患者转氨酶正常,或确诊为其他疾病。

如果患者没有ATP7B基因突变存在,则肝豆状核变性的可能性很小,建议进一步进行其他病因的检查。如果患者口服保肝药物2-3个月,复查转氨酶正常,而角膜K-F环、铜蓝蛋白和24h尿铜含量仍有1项或以上不正常时,建议停用保肝药物,定期(2-3个月)随诊,定期查体,复查转氨酶。如果查体没有神经系统异常体征,转氨酶持续正常超过6-12个月,则患者此次肝功能异常是肝豆状核变性所致症状前表现的可能性不大。可以延长随诊时间为每年1次。[6]

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在饮食上,在治疗初始阶段,患者应避免食用富含铜的食物,特别是贝类、坚果、巧克力、蘑菇和内脏。一旦治疗持续进行且患者情况良好,也可接受适量摄入铜。仅采取饮食限制并不足以治疗Wilson病。可能谨慎的做法是,检测天然饮用水的铜含量,或使用可除去微量元素的适当过滤器。市政供水(自来水)通常不需要分析。如果家中使用铜质水管的患者,建议在用水烹饪或饮用前放水冲洗管道系统。

依据《中国食物成分表2015版》,以每日必须的主食类、谷物、薯类,以及优质蛋白的来源豆类食物和奶制品为例,每100g食物含铜量(mg)如下表,建议肝豆患者尽量避免不适宜的食品摄入。

案列分析

案列1

患者,女性,18岁。因“手脚笨拙伴构音不清、口角流涎3月”入院。患者3月前无明显诱因出现手脚笨拙,右手持物握笔时感觉肌肉僵硬,写字速度变慢,行走时感觉腿部活动不灵活,走路变慢。症状逐渐加重,1月后患者无法做精细动作,写字速度过慢影响考试学习,行走时姿势不稳,无法快速行走。1月前患者开始出现口齿不清,说话含混,安静时口部微张,无法完全闭合,不断有口水从口角流出。发病过程中无肢体无力、感觉异常、智能减退、精神行为异常、视物重影、口角歪斜、肢体抽搐、大小便失禁等表现。无发热头痛和肢体震颤。患者诉近3年来有关节疼痛病史,最近测身高较前减少4cm。否认家族史,否认毒物接触史,否认不良嗜好。

体格检查:神志清楚,智能正常,对答切题,言语含混,面型稍长,下颌微张,嘴部无法完全闭合,不断有口水流出,双侧瞳孔等大等圆,对光反射灵敏,双眼闭合有力,眼球活动无障碍,无眼震,双侧鼻唇沟对称,伸舌居中,无舌肌萎缩及纤颤,咽反射存在,悬雍垂居中,抬头肌力5级,四肢肌力5级,四肢腱反射对称(++),左侧上肢张力均匀增高,右手持笔时姿势异常,写字速度变慢,无写字过小征,双侧痛触觉对称存在,双侧巴氏征(-),双手轮替差,双侧指鼻试验(-),跟膝胫试验(-)。

为证实定位诊断,患者MRI提示:脑皮层萎缩,双侧壳核,丘脑,脑干区异常信号,T1呈低信号,T2呈高信号。

由于定位诊断考虑为锥体外系病变,而MRI提示明显双侧壳核和中脑被盖病变,高度怀疑Wilson病,故重行体检,发现角膜K-F环阳性。

患者进一步查腹部B超提示肝脏大小尚正常,肝内回声增多,分布不均匀,血管走行欠清。脾肿大,脾内回声均匀。铜蓝蛋白:21mg/L(参考值:200-500mg/L)。血清铜:264.6μg/L(参考值:700-1550μg/L)。

24小时尿铜:474.7μg/24h(参考值:<100μg)。SWI:双侧基底节,红核,黑质,小脑SWI低信号,提示铁沉积。

ATP7B基因第1-21外显子测序:提示复合杂合突变,突变位点Exon8 c.2333G>T,p.R778L(杂合);Exon13 c.2975C>T,p.P992L(杂合),均为已报道突变。

【段山山(上海市静安区中心医院神经内科)】


案例2

女,3岁,入托查体发现转氨酶升高6月。

ALT 89U/L-108U/L,AST 76U/L-92U/L。

铜蓝蛋白 0.132(0.2-0.6)

腹部B超:肝脏回声增强

KF 环:(-)

24小时尿铜: 56ug/d

ATP7B基因分析: 一个致病突变

病毒系列抗体:(-)

自身免疫性肝炎抗体系列:(-)

对于正常携带者,但同时有其他原因导致的肝脏受损,建议定期随诊。

而一个突变的肝豆患者则建议终身治疗。

【邱正庆(中国医学科学院 北京协和医院儿科)】


案例3

童童在4岁时就出现了行走困难的症状,总是喊膝盖痛、难受,走路呈X型腿,因为走路疼痛,他变得越来越不愿意下地。十年间,童童的父母带着孩子跑遍了北京、上海等多地的十多家医院,辗转于骨科、儿科、神经科等各大科室,可就是查不出一个明确的病因,治疗效果也不好。直到去年14岁时医生发现孩子血清铜蓝蛋白这个血液指标偏低,结合他的症状,怀疑可能是肝豆状核变性,通过基因检测诊断明确之后,对症接受排铜治疗,经过一个疗程6天输液之后,孩子膝盖酸痛的症状就消失了。三个疗程的排铜治疗下来,孩子已经基本恢复正常。童童经定期排铜,同时保持低铜饮食,生活和正常孩子没什么两样。

吴志英(浙医二院

参考文献

[1] Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schilsky ML. Wilson's disease[J]. Lancet. 2007 Feb 3;369(9559):397-408.
[2] Merle U, Schaefer M, Ferenci P, Stremmel W. Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson's disease: a cohort study[J]. Gut. 2007 Jan;56(1):115-20.
[3] Yi D, Wang N, Chen W J, et al. Spectrum and Classification of ATP7B Variants in a Large Cohort of Chinese Patients with Wilson's Disease Guides Genetic Diagnosis[J]. Theranostics, 2016, 6(5):638-649.
[4]Wan L, Tsai C H, Hsu C M, et al. Mutation analysis and characterization of alternative splice variants of the Wilson disease gene ATP7B †[J]. Hepatology, 2010, 52(5):1662.

[5] Huster D, Kühne A, Bhattacharjee A, et al. Diverse Functional Properties of Wilson Disease ATP7B Variants[J]. Gastroenterology, 2012, 142(4):947-956.e5. 

[6]邱正庆(中国医学科学院 北京协和医院儿科),中华儿科杂志 2013年6月第51卷第6期