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       全基因组关联分析(GWAS)曾经在科研界风靡一时,科学家一度希望通过这种大样本的人群基因型分析,一次性解码复杂疾病的遗传机制。然而生命远比我们想象的要复杂,实际应用中也发现了GWAS的局限性。但是这并不能否认GWAS的价值。7月初在Nature上发表了一篇关于2型糖尿病(T2D)的GWAS研究[1]。GoT2D和T2D-GENES项目的研究人员,通过高通量全基因组测序技术、全外显子组测序技术,分析了T2D的遗传特征,发现大多数的T2D变异位点位于以往的GWAS研究鉴定的常见突变范围。同时该研究也关注了罕见低频突变,结果发现这些突变引发T2D的风险相对较小。


       说到T2D的GWAS研究,贝斯派及其合作的科学家们也曾参与过亚洲人群T2D的GWAS研究[2]。该研究是当时T2D研究样本量最大的一个,前后3个阶段共计11979个T2D患者和12335个正常样本。该研究设计3个阶段逐级验证,缩小T2D相关位点至10个,其中2个是新的SNP位点。  

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       除了GWAS研究,我们还从其它角度对T2D进行了探索。


       疾病模式动物对于疾病机理的探索具有重要的意义。我们在2010年[3]和2015年[4]发布的两个研究中应用不同的技术探索T2D模式大鼠GK和正常大鼠Wistar的基因组差异:2010年的研究使用的aCGH芯片技术,侧重拷贝数变异分析;2015年的研究使用的是高通量测序技术,侧重SNV和InDel分析。通过这两项研究,我们掌握了T2D模式大鼠的遗传机制,这对于后续研究有重要意义。

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       Chromosomaldistribution of GK/Wistar CNVRs. 2010年。  

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   PPInetwork among 15 candidate T2D genes. 2015年。

 

      我们知道T2D是一种胰岛素异常导致的血糖代谢异常的疾病,那么血液中是否存在着T2D发生、发展的代谢标志物呢。为了解答这一疑问, Sattler等人[5]历时7年追踪大量的impaired fastingglucose(IFG)和impaired glucose tolerance (IGT)病人,分析正->IFG/IGT->T2D发展历程中的代谢物变化,识别糖尿病前期的重要代谢分子标签。研究发现了有IGT发展为T2D的3个代谢物标签:Glycine, C2, LPC(18:2).这个发现对于T2D早期监控具有指导意义。 我们还通过比较基因组的思路,对“高血糖高血压”的骆驼基因组进行了细致研究,发现了骆驼血液中控制血糖和血压的秘密[6]。

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3种代谢物标签与蛋白酶、信号通路、T2D genes之间的调控关系。

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    骆驼基因组的秘密(2012年)

 

      谈过T2D的基因组、代谢组研究,怎么能没有蛋白质组呢?早在2008年,我们就曾比较了T2D患者这正常人血清蛋白的差异,发现C3蛋白在T2D患者中高表达,并且它是三条补体通路的核心节点[7]。以此推测C3蛋白可能是T2D的一个蛋白标签。

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3种代谢物标签与蛋白酶、信号通路、T2D genes之间的调控关系。

 

       虽然目前科学家尚未能全面解码T2D,但是随着技术的进步,特别是高通量测序技术普及,T2D的遗传机制必将逐步揭开神秘面纱。另外,靶基因的测序技术已经愈加受科研工作者青睐,它能够针对感兴趣的基因集进行高深度测序,性价比高。如果把它用于T2D的研究将会摩擦出什么样的火花呢?最后,先前的研究我们更多关注T2D共性的突变位点。在个性化医疗的时代,我们是不是也可以挖掘一下T2D个体遗特征的差异,对T2D个性化治疗提供依据呢?


参考文献:

[1] Fuchsberger C, Flannick J, Teslovich T M, et al. The geneticarchitecture of type 2 diabetes[J]. Nature, 2016.

[2] Li H, Gan W, Lu L, et al. A genome-wide association studyidentifies GRK5 and RASGRP1 as type 2 diabetes loci in Chinese Hans[J].Diabetes, 2013, 62(1): 291-298.被引用78次。

[3] Ye Z Q, Niu S, Yu Y, et al. Analyses of copy number variation of GKrat reveal new putative type 2 diabetes susceptibility loci[J]. PloS one, 2010,5(11): e14077.被引用9次。

[4] Liu T, Li H, Ding G, et al. Comparative Genome ofGK and Wistar Rats Reveals Genetic Basis of Type 2 Diabetes[J]. PloSone, 2015, 10(11): e0141859.

[5] Wang‐Sattler R, Yu Z, Herder C, et al.Novel biomarkers for pre‐diabetesidentified by metabolomics[J]. Molecular systems biology, 2012, 8(1): 615.被引用213次。

[6] Sequencing T B C G, Analysis Consortium. Genome sequences of wildand domestic bactrian camels[J]. Nature communications, 2012, 3: 1202. 被引用36次。

[7] Wang‐Sattler R, Yu Z, Herder C, et al.Novel biomarkers for pre‐diabetesidentified by metabolomics[J]. Molecular systems biology, 2012, 8(1): 615. 被引用213次。